Rond 1830 liep er een spoorlijn tussen Brussel en Oostende, waarbij het de stad Gent passeerde. Echter was Gent nog niet verbonden met de spoorwegen, dit duurde nog tot 1837. In dat jaar werd het eerste station van de stad Gent geopend, Station Gent-Zuid. Het duurde echter nog ruim 50 jaar voor het eerste Gent-Sint-Pieters station werd geopend.
Rond het jaar 1889 werd er aan de spoorlijn Brussel-Oostende een klein station gebouwd. Dit station droeg de naam Klein Sint-Pietersstation en werd ruim 300 meter verder oostwaarts gebouwd dan het huidige station Gent-Sint-Pieters. Dit station, werd in tegenstelling tot het al bestaande kopstation Gent-Zuid, een doorgangsstation. Er waren echter grote plannen voor de opkomende Gentse wereldtentoonstelling van 1913. Dit had mede te maken met de verstedelijking van het gebied bij de wijk Sint-Pieters-Aaigem en ook daar moest een nieuw treinstation voor gebouwd worden.
Zo kreeg ingenieur Louis Cloquet, bekend van meerdere bouwwerken in Gent als het postkantoor, in 1908 de opdracht om een nieuw station te ontwerpen. Het nieuwe station Gent-Sint-Pieters kreeg op deze manier een monumentaal uiterlijk, wat mooi paste binnen de Gentse wereldtentoonstelling. Men begon met de bouw van de stationsplatformen in het jaar 1910, deze werden in de lengterichting van de spoorbanen aangelegd. Deze spoorbanen werden ondertussen ook op een verhoogde berm aangelegd, zodat men waterwegen makkelijker kon overbruggen en wegovergangen kon vermijden. Het stationsgebouw van Gent-Sint-Pieters zelf werd pas tussen 1912 en 1913 compleet afgebouwd. Ook kreeg de stationshal, vanwege deze wereldtentoonstelling, prachtige muurschilderingen die verschillende Belgische steden en de opkomende spoorwegen moeten voorstellen.
In 2005 werd de uurwerktoren van het station afgebroken. Men kwam erachter dat deze erg scheef stond en dat zowel het metaal als de bakstenen niet meer bruikbaar waren. In de zomer van 2006 is de toren opnieuw opgebouwd. Ditmaal echter uit gewapend beton en gemetseld met bakstenen die dezelfde kleur dragen als de rest van het station. In het najaar van 2006 begon men met het project Gent-Sint-Pieters waarbij het gehele station vernieuwd wordt. Het stationsgebouw is een beschermd monument, maar de loopgangen onder de perrons zullen gaan verdwijnen en er zal een grote hal voor in de plaats komen. Uiteindelijk zal in 2022 het nieuwe station Gent-Sint-Pieters geheel klaar zijn.
